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杀伤细胞免疫球蛋白样受体 KIR与骨髓移植

作者:曼泰里 日期:2017-06-22 点击:1366
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自然杀伤细胞(natural  killer cell,NK细胞)在骨髓中产生和发育,存在于骨髓、脾脏和外周血,占成人外周血淋巴细胞的5%-10%。NK细胞杀伤功能是由NK细胞表面的杀伤细胞免疫球蛋白样受体(killer cell immunoglobulin-like receptor,KIR)所介导的。KIR是NK受体中的一个家族,通过和靶细胞表面特定的KIR配体分子结合,通过一个复杂的网络系统调节NK细胞的功能.

KIR受体和配体

KIR分类  KIR按其功能可以分为抑制型KIR(简称iKIR)和激活型KIR(简称aKIR )2种类型。NK细胞和相应配体结合后,其自然杀伤活性被抑制或是被激活。①抑制型KIR与其特异性HLA-I类配体结合后,触发的信号是停止NK细胞杀伤活性。②激活型受体传递的是杀伤信号。NK细胞通常携带这2种类型受体,从而使NK细胞具有双重功能。

KIR 图片.png

假基因(pseudogene)与正常基因相似,但丧失正常功能的DNA序列,往往存在于真核生物的多基因家族中,常用ψ表示。是基因组中与编码基因序列非常相似的非功能性基因组 DNA 拷贝,一般情况都不被转录,且没有明确生理意义。


分析结果时注意A单倍型染色体着丝粒部分或端粒部分特异性基因同时出或不出。B单倍型着丝粒部分特异性基因同时出或不出,端粒部分特异性基因偶尔有不是同时出的情况。

NK细胞的抗白血病效应



KIR配体查询网址:http://www.ebi.a

c.uk/ipd/kir/ligand.html


A3/A11 -3DL2

BW4-3DL1

C1-2DL2/2DL3

C2-2DL1


特别说明:A*24:02/24:20对应的KIR配体是BW4

KIR分子结构 

• KIR属于免疫球蛋白(Ig)超家族成员,为I型膜蛋白,目前已经检测出近400种KIR蛋白分子。KIR分子结构可以分为膜外区、跨膜区和胞质区3个部分。根据膜外区Ig样结构域的数量,KIR可以分为KIR2D和KIR3D两大类;再根据胞质区尾部的长短,进一步分为长胞质尾(用L表示)和短胞质尾(用S表示)两类。

KIR蛋白分子结构和分类示意图

微信图片_.jpg

KIR 3.png

KIR 的基因结构

KIR 4.png

分析结果时注意A单倍型染色体着丝粒部分或端粒部分特异性基因同时出或不出。B单倍型着丝粒部分特异性基因同时出或不出,端粒部分特异性基因偶尔有不是同时出的情况。

NK细胞抗白血病效应

KIR 4.png


临床报告示例

image.png


1.激活的拷贝数看KIR分型结果中有几个带S的基因型,2DS4除外,不管有几个2DS4都算作1个。

2. KIR配体是根据HLA-ABC位点的高分辨结果得来


KIR错配供者的选择

根据供者和受者KIR选择最佳供者的策略,可以分为2个途径。

1.选择KIR错配供者,

选择KIR错配供者又可以分为2种模型:

①供者KIR受体与受者HLA配体错配,包括受者缺少供者KIR对应的配体。

②供者HLA配体与受者HLA配体错配。

2.选择携带KIR单倍型B的供者。

 另外,供者有多个激活性KIR基因,其杀伤活性比只有一个激活性KIR的杀伤性要强。

• KIR(Killerlmmunoglobulin-like receptor),是NK细胞的受体。KIR分为抑制性和激活性受体两种,分别用字母L(long)和S(short)表示。一般情况下,抑制性KIR起到主导作用。KIR的配体是HLA一类分子。在正常情况下,一类HLA分子在几乎所有的抗原递呈细胞表面表达,所以NK 细胞的活性被抑制性KIR抑制。另外一个NK细胞特征是KIR表达的克隆性。一个NK 细胞只表达一个或者有限的抑制性KIR分子。一个只表达KIR2DL1的NK细胞,遇到只表达HLA-C1的癌细胞,因为缺失抑制型受体和配体结合,NK细胞的活性不会被抑制,NK细胞会对该细胞产生杀伤作用。如果NK细胞表达的激活性KIR很强,比如KIR2DS1,那NK细胞杀伤活力也会很强。如果供者有多个激活性KIR基因,其杀伤活性比只有一个激活性KIR的杀伤性要强。

• KIR基因家系有A单倍型和B单倍型。每个单倍型由9-16个不同的KIR基因组成。每个单倍型由两半相邻的单位组成。一半是着丝粒(centromeric)KIR,一半是端粒(telomeric)KIR。A单倍型的着丝粒部分和端粒部分与B单倍型的着丝粒和端粒部分由不同的KIR基因组成。A单倍型只有一个激活性KIR,B单倍型含有的激活性KIR有3-5个。目前的临床研究资料显示centromericB单倍型的GVL作用最强,其次为telomericB,A单倍型。可惜中国人的A/A单倍型占2/3左右。B单倍型的GVL作用已经在半相合移植,全相合同胞移植,非血缘HLA全相合和错配的移植中得到了证实。

KIR在半相合移植中的作用最容易体现。因为“配体缺失”在这类移植中最易体现作用。在大多数半相合的供患者中,供患者的HLA一类基因有1-3个等位基因错配。这些错配让患者具备“配体缺失”的特点。一旦被抑制状态的的供者NK细胞进入“配体缺失”的环境里,NK细胞的抗肿瘤细胞作用才会释放出来。相反,如果患者表达了完整的KIR配体,可以多种途径抑制供者NK细胞的GVL作用,NK细胞的抗肿瘤效应会被消弱。